Las proteínas alergénicas

En la patogénesis de las enfermedades alérgicas están involucrados el ambiente, la carga genética y la inmunocompetencia del individuo. Continuamente nuestro sistema inmune está expuesto a numerosas proteínas, sin embargo, solo unas pocas inducen una respuesta alérgica. El potencial intríncico de una proteína alergénica para inducir sensibilización solo se manifiesta en individuos susceptibles, genéticamente condicionados a presentar respuestas atópicas. Muchas de estas proteínas alergénicas comparten alguna homología en su secuencia de aminoácidos. Estos alérgenos poseen un amplio rango de características moleculares, ninguna de las cuales es única solo para estas proteínas alergénicas. A pesar de esto, algunas de estas características son más comunes entre algunos alérgenos que con otras proteínas. Se ha demostrado que algunas proteínas con actividad enzimática inducen reacciones alérgicas y que esta propiedad biológica está asociada con su actividad catalítica.

En la presente revisión se describen las principales características moleculares de las proteínas alergénicas, y se hace énfasis en la cistein proteasas de los ácaros intradomiciliarios, en razón a que ellas son un factor de riesgo en el desarrollo de una respuesta inmune alérgica en individuos susceptibles y se constituyen en factores desencadenantes de respuestas inflamatorias en la fisiopatología de las enfermedades alérgicas respiratorias.

 

INTRODUCCIÓN

La capacidad de ciertas proteínas para inducir respuestas alérgicas mediadas por Inmunoglobulina E en individuos susceptibles, las definen como alérgenos. Los síntomas inducidos por estas proteínas pueden ir desde una rinitis alérgica hasta un choque anafiláctico. Estas respuestas alérgicas son el resultado de complejas interacciones entre estas proteínas alergénicas y el sistema inmune, y existe una enorme dificultad para predecirlas. Sin embargo, está claro que algunas proteínas son mas alergénicas que otras.

En los ácaros intradomiciliarios se han podido clasificar 21 familias de estas proteínas alergénicas, y las del grupo I son las más estudiadas hasta el momento. A ellas pertenece Der p 1, la cual es una glicoproteína de 25 kd. Ésta presenta una alta homología en su secuencia aminoacídica, con enzimas proteolíticas, cuya función depende de residuos de cisteína para su actividad catalítica. Se ha demostrado que las características moleculares de las cistein peptidasas están asociadas no solo a su estructura tridimensional, sino también a su estructura secundaria. La presencia de dominios altamente conservados en los miembros de esta gran familia puede hacer que estas proteínas alergénicas sean reconocidas por anticuerpos IgE de pacientes sensibilizados contra las cistein proteasas.

Estos anticuerpos IgE específicos no solo reconocen estos inmunógenos en múltiples especies de ácaros, sino también en distintas proteínas de orígenes muy diversos como kiwi, camarones y otros crustáceos, lo cual se debe, en parte, a la reactividad cruzada de determinantes alergénicos comunes entre las proteínas presentes en las especies comprometidas en la respuesta alérgica.

En general, las proteínas alergénicas exhiben dos o tres propiedades moleculares distintas: la propiedad de sensibilizar, es decir, inducir al sistema inmune a producir una respuesta inmune adaptativa de anticuerpos IgE de alta afinidad; y la capacidad para provocar una respuesta alérgica, es decir, desencadenar síntomas y signos característicos de las enfermedades alérgicas en individuos previamente sensibilizados. Adicionalmente, un alérgeno tiene la propiedad de unir anticuerpos IgE específicos. Así un alérgeno es una proteína que comúnmente induce una respuesta inmune exagerada mediada por anticuerpos IgE en individuos genéticamente predispuestos.

Los análisis de las bases de datos de proteínas sugieren que el universo de los alérgenos abarca más de 120 familias distintas de proteína . Muchas proteínas pueden tener actividad biológica que influencia la respuesta inmune. Sin embargo, la mayoría de estos alérgenos purificados no tienen efectos sobre la piel, tracto digestivo, nariz, etc. en individuos no alérgicos. Los alérgenos se derivan de proteínas con una variedad de funciones biológicas, incluyendo proteasas, proteínas de unión, proteínas estructurales, proteínas de transferencia de lípidos, profilinas, proteínas de unión a calcio, y otros. La función biológica de las enzimas proteolíticas de los ácaros del polvo intradomiciliario, influencian directamente el desarrollo de las respuestas IgE y pueden iniciar respuestas inflamatorias en el pulmón y otros órganos.

 

CARACTERÍSTICAS MOLECULARES DE LAS PROTEÍNAS ALERGÉNICAS

En la estructura molecular de las proteínas alergénicas se presentan regiones inmunodominantes, denominadas epítopes, las cuales interactúan con los fragmentos de unión al antígeno (Fab) de los anticuerpos IgE específicos. Los complejos inmunes Fab-alérgeno, tienen entre 15 a 22 residuos de aminoacídicos. De éstos sólo de 3 a 5 residuos contribuyen al proceso de unión a través de múltiples enlaces complementarios de tipo no covalente, originados por fuerzas electrostáticas, principalmente de tipo vander Waals.

Algunas de las relaciones establecidas hasta el momento entre las características moleculares de este tipo de proteínas y su capacidad alergénica, son las siguientes:

1) Modificaciones postraduccionales

2) Estabilidad de los alérgenos

3) Alérgenos con actividad enzimática

4) Transportadores de Ca+

5) Alérgenos transportadores

6) Profilinas

7) Lectinas

 

1) Modificaciones postraduccionales

La mayoría de los alérgenos son proteínas extracelulares, que suelen sufrir modificaciones postraduccionales, y la principal es la glicosilación. Las glicoproteínas se forman en el retículo endoplásmico, donde se unen de manera covalente oligosacáridos, especialmente residuos de asparaginas (Nglicanos) de serinas/ treoninas (O-glicanos), o bien de prolinas y lisinas en las proteínas de origen vegetales. Estas reacciones se llevan a cabo gracias a la acción de glicosiltransferasas y de algunas glicosidasas. Las glicoproteínas presentan cambios en la estabilidad, la solubilidad, la hidrofobicidad y en la carga eléctrica, y ocasionan que los sitios glicosilados sean más visibles al sistema inmune del huésped.

 

2) Estabilidad de los alérgenos

Los principales alérgenos son proteínas termoestables y mantienen su alergenicidad después de ser sometidos a efectos físicos, tales como calentamiento. Otros son considerados incompletos por ser susceptibles al efecto de pH’s bajos y a la acción de enzimas proteolíticas.

 

 3) Alérgenos con actividad enzimática

Muchas de las proteínas alergénicas ejercen su función biológica a través de actividad enzimática y en su mayoría ellas son proteasas y nucleasas. Aunque no se ha comprobado que la alergenicidad de una proteína pueda ser atribuida únicamente a sus propiedades enzimáticas, se ha especulado que la actividad bioquímica de los alérgenos puede aumentar su inmunogenicidad. Es poco probable que su alergenicidad sea originada debido únicamente por esta actividad biológica.

 

4) Transportadores de Ca+

Algunos alérgenos originarios de plantas y animales unen y transportan Ca2+. Estos presentan de 2 a 8 dominios denominados EF-hands o plegamientos tipo calmodulina, los cuales interactúan con diferentes ligandos dependientes de calcio. Se ha propuesto que una proteína alergénica puede asumir de manera reversible diferentes conformaciones, exponiendo epítopes variables que ocasionan interacciones diferentes con IgE de suero de pacientes, puesto a que el alérgeno unido al Ca2+ presenta una conformación abierta, haciendo que los residuos expuestos en la superficie sean accesibles a los anticuerpos; mientras que cuando el alérgeno está libre de calcio, éste presenta una conformación cerrada que impide la interacción con estas inmunoglobulinas.

 

5) Alérgenos transportadores

En esta categoría se encuentran las lipocalinas, proteínas altamente solubles que transportan retinol, esteroides, lípidos y ferohormonas.

 

Los principales alérgenos de este grupo provienen de animales domésticos comunes en ciudades industrializadas y en animales de granja; destacándose como aeroalérgenos Can f 1 y Can f 2 (perro), Mus m 1 (ratón), Rat n 1 (rata), Equ c 1 y Equ c 2 (caballo) y Bos d 2 (vaca), así como Bla g 4 (cucaracha) y Bos d 5 (beta-lactoglobulina de leche de vaca). Este último, presenta seis regiones de unión a los anticuerpos IgE específicos de suero de pacientes sensibilizados, y se destaca una secuencia altamente conservada en las lipocalinas rica en ácido aspártico.

 

6) Profilinas

Son proteínas de unión a la actina, aunque también interactúan con cadenas de poli

L-prolina y con algunos fosfolípidos. Se ha encontrado que las áreas superficiales que contienen los epítopes de unión a IgE de este tipo de alérgenos, son las mismas que interactúan con actina, lo cual indica que las áreas expuestas a la superficie, que muestran afinidad por ligandos naturales, son también reconocidas por las regiones variables de estos anticuerpos.

 

7) Lectinas

Algunos alérgenos interactúan con carbohidratos. Ejemplos de esto lo encontramos en los alérgenos más importantes del látex del árbol del caucho, Hevea brasiliensis, tales como Hev b 6.01, Hev b 6.02 y Hev b 11, los cuales unen oligosacáridos de N-acetilglucosamina, gracias a un dominio de heveína. También se ha descrito este tipo de dominios en otras plantas, destacando Pers a 1 (aguacate), y algunos otros presentes en el plátano, kiwi y castaña, lo cual podría explicar el hecho personas sensibles a látex lo son también a estas frutas.

 

Alérgenos de los ácaros del polvo intradomiciliarios

Los ácaros son pequeños artrópodos pertenecientes a la clase Arácnida, poseen cuatro pares de patas, ausencia de segmentación del cuerpo y carencia de antenas. Se encuentra distribuidos por todo el mundo, adaptados a vivir en diversos medios. Entre las numerosas especies se encuentran aquellos que viven en el polvo de las casas y basan su nutrición en detritus humano y animal.

Estos artrópodos son organismos complejos que producen miles de proteínas diferentes y otras macromoléculas. Se han caracterizado hasta el momento más de 21 grupos de alérgenos en nueve especies acarinas diferentes, y se han clasificado de acuerdo con su identidad bioquímica.